Utbruddet av Covid-19 har utviklet seg til pandemi. Ettersom det ikke finnes noen vaksine må spredning bekjempes med andre typer tiltak. Det aller viktigste er å fysisk begrense smitte ved å følge 3H regelen som Ane skrev i tidligere innlegg.

Pandemier utgjør en særlig utfordring for utvikling av vaksiner. I dette innlegget skriver jeg om hvordan vi kan møte disse utfordringene for å ha vaksiner klare i tide, og tar spesielt for meg svineinfluensapandemien og vaksineringen med Pandemrix. I ettertid har den økte forekomsten av narkolepsi blant vaksinerte gjort enkelte bekymret for at nye pandemivaksiner kan ha uforutsette bivirkninger.

Vaksiner mot pandemiske utbrudd

Jeg har tidligere skrevet om influensapandemier, slik som svineinfluensa og fugleinfluensa, og hvorfor vaksiner sjelden er klare i forkant av et pandemisk utbrudd. Vaksiner som brukes på fast basis, slik som reisevaksiner, vaksiner i barnevaksinasjonsprogrammet, eller influensavaksiner, lages god tid i forveien. Disse vaksinene har vært gjennom omfattende kvalitetskontroller og tester som er overprøvd og godkjent av regulatoriske helsemyndigheter. Ved utbrudd av en pandemi blir situasjonen en ganske annen. Da oppstår et kappløp mot spredningen av viruset. En ekstra dag uten vaksiner kan utgjøre store forskjeller som illustrert i tweeten nedenfor. Det er derfor viktig å finne balansen mellom risiko og hastverk i utviklingen av vaksiner under en pandemi.

Balansen mellom sikkerhet og hastverk

Pandemivaksiner må utvikles og utprøves så raskt som mulig. Men hvilke snarveier er forsvarlige å ta? Myndighetene kan bidra til fortgang i prosessen. For eksempel tilbyr det europeiske legemiddelverket nå gratis og prioritert vitenskapelig hjelp til utvikling av vaksiner mot Covid-19. Men selv om det er hastverk under en pandemi er det alltid visse urokkelige krav til testing av sikkerhet av vaksiner. Vi deler vanligvis klinisk utprøvning av vaksiner inn i tre faser. Sikkerhet er den sentrale delen i den første fasen, mens fase 2 og 3 i tillegg skal vudere hvor stor dose som må gis og effektiviteten av vaksinen. Med mindre den første fasen viser at vaksinen er trygg, vil den aldri utvikles videre til fase to og tre.

Vaksinen mot Covid-19 anslås å være klar til å brukes i store deler av befolkningen om ca et år. Et år er lenge å vente ved et utbrudd, men de nødvendige fasene med klinisk utprøving av vaksiner må altså gjennomføres før en større gruppe kan vaksineres. En strategi for å gjøre denne prosessen raskere og samtidig oppfylle krav til sikkerhet er å på forhånd utvikle en vaksine som danner grunnlag for en hel virusfamilie. Dette grunnlaget kan bygges videre på og tilpasses et nytt og aktuelt virus ved et pandemisk utbrudd. Slike vaksiner kalles platformvaksiner. Da kan de første og viktigste delene av kliniske studier gjennomføres på forhånd for å spare tid.

Platformvaksiner mot pandemiske utbrudd

En platformvaksine er altså en type vaksine som er utviklet på en måte som gjør at viruset vaksinen skal beskytte mot, raskt kan tilpasses. For å forstå hvordan dette er mulig må vi se på hvordan en vaksine er satt sammen. Litt forenklet kan vi si at vaksiner mot nye typer virus består av to hoveddeler. Det ene er deler av det aktuelle viruset, og det andre er en forsterker som kalles adjuvans og de øvrige ingrediensene som inngår i vaksinen. Forsterkeren (adjuvansen) gjør at det trengs mindre mengde virusfragmenter per vaksine, som gjør at det kan formuleres flere vaksinedoser under produksjonen og vaksiner blir tilgjengelig for flere. I tillegg er det viktig at immunforsvaret reagerer godt på disse vaksinene. Pandemier består av nye virus og derfor finnes ingen underliggende immunitet i befolkningen vaksineringen kan bygge på. Vaksinene må helst fungere godt nok til at én enkelt dose raskt induserer beskyttelse.

Platformvaksiner utvikles altså ved at en vaksineformulering bestemmes, dvs. adjuvans, leveringssted osv, og at et virus testes i denne formuleringen. Vaksinen kan da utvikles som en platform mot en virusfamilie, som for eksempel ulike influensavirus eller koronavirus. Dersom vaksinen viser seg å møte kriteriene for sikkerhet og effekt kan vaksinen godkjennes som en platform. Da er de første og viktigste fasene av den kliniske utprøvingen gjennomført. I det et nytt og ukjent virus dukker opp kan dette settes inn i vaksinen, så lenge de andre komponentene holdes helt lik som i de tidligere studiene. På denne måten kan vaksiner være klare mye raskere ved et eventuelt pandemisk utbrudd. I dag har vi platformvaksiner mot influensa, men desverre ingen mot koronavirus.

Illustrasjon av en platformvaksine med utskiftbare komponenter i rød brakett og faste deler som sammen skaper platformen illustrert i grå boks.

Utviklingen av Pandemrix

Det var nettopp en slik platformvaksine som ble brukt til å formulere en vaksine mot svineinfluensapandemien i 2009. Vaksinene som ble brukt i Norge het Pandemrix og var utviklet av legemiddelselskapet GSK. Pandemrix ble utviklet og testet som en vaksine mot fugleinfluensa (H5N1), og ble raskt tilpasset svineinfluensa (H1N1) da pandemien startet. I godkjenningen fra det europeiske legemiddelverket står det i fotnoten at vaksinene originalt var utviklet mot fugleinfluensaviruset H5N1.

Pandemrix ble tatt i bruk i oktober 2009. Vaksinen fungerte godt og ga effektiv beskyttelse mot sykdom. Bruk av vaksinen begrenset smitte og reddet liv både under pandemien og i påfølgende år.

Studiene etter – Pandemrix og narkolepsi

I August 2010 begynte det å komme studier som kunne indikere en sammenheng mellom vaksinasjon med Pandemrix og økt forekomst av narkolepsi. I tillegg ble det observert en generell økning i forekomsten av narkolepsi i befolkingen som var smittet av svineinfluensa. Påfølgende studier estimerte at risikoen i denne perioden var ca 5 ganger høyere etter å ha tatt vaksine, og ca 2 ganger høyere etter influensainfeksjon. Studier viser altså en sammenheng mellom både svineinfluensa og Pandemrix og økt forekomst av narkolepsi. Men for å gjøre det helt klart, assosiasjonen er sterkere mellom vaksinasjon med Pandemrix og økt forekomst av narkolepsi.

Ble vaksinen testet godt nok?

Et spørsmål som ofte dukker opp i forbindelse med forekomsten av narkolepsi og bruk av Pandemrix er om vaksinen ble testet godt nok. Legemiddelverkenes myndighet i USA (FDA) og Europa (EMA) som regulerer utviklingen av vaksiner identifiserte ingenting unormalt eller oppsiktsvekkende med utprøvingen av denne vaksinen før den ble tatt i bruk. For vaksineplatformen som helhet (H5N1 og H1N1) ble det gjennomført kliniske undersøkelser av sikkerhet og effekt av vaksinen i over 41 000 personer, derav 2 000 for den aktuelle H1N1 varianten som ble brukt under pandemien i 2009 (Kilder: GSK pressemelding, Evaluering fra EMA). Studiene inkluderte også barn og eldre.

Forekomst av narkolepsi etter 2009

Narkolepsi er heldigvis en svært sjelden sykdom, men det er svært alvorlig for de som rammes. Sykdommen utvikler seg oftest hos barn og unge voksne. Data fra Norge, Sverige, Finland, England, og Irland viser at ca ett barn per 15 000 barn vaksinert med Pandemrix utviklet narkolepsi senere i livet. Normalt er forekomsten av narkolepsi 1:100 000 barn. Mellom 2009 og 2012 ble 72 personer under 30 år diagnostisert med narkolepsi i Norge, av disse var 56 vaksinerte og 16 uvaksinerte.

Det er tydelig at forekomsten av narkolepsi økte for vaksinerte barn. Forekomsten av narkolepsi i pandemi-perioden var fremdeles svært lav i befolkningen. 100 000 personer i den generelle befolkningen må følges i ett år for å kunne observere mellom 1 og 2 nye tilfeller av sykdommen. Det er derfor svært utfordrende å kunne registrere slike tilfeller med statiske metoder innenfor kliniske studier. En annen utfordring er at den økte forekomsten av narkolepsi etter vaksinering virker å være mest fremtredende i de nordiske landene. Det betyr at store kliniske studier måtte være designet på en måte der et representativt utvalg også innbefattet et større antall mennesker i Norden for å kunne identifisere dette problemet på forhånd. I korte trekk er sammenhengen mellom økt risiko for narkolepsi og Pandemrix så sjelden og snever at kliniske studier vanskelig kunne plukke det opp før massevaksinasjon.

Hva er mekanismen?

En rekke påfølgende studier har prøvd å finne ut hvorfor Pandemrix vaksinen gav økt forekomst av narkolepsi, og jeg vil her gå gjennom en av hypotesene. Her må jeg passe litt på ordbruken fordi denne forklaringen passer en del av tilfellene, men ikke alle. Det kan derfor være flere ulike mekanismer som har bidratt til økt forekomst av narkolepsi.

Narkolepsi er en autoimmun sykdom der pasienten har lave verdier av hormonet hypokretin som er viktig for å regulere søvn. Pasientens eget immunforsvar hindrer hypokretin i å utføre sin funksjon enten ved å angripe hormonet direkte eller ved å angripe cellene som produserer hypokretin. Det er kjent innen forskning på autoimmune sykdommer at en av mekanismene for å utvikle denne ubalansen der immunforsvaret angriper friske deler av kroppen er «molekylær etterligning». Molekylær etterligning vil si at immunforsvaret etablerer en immunrespons mot en naturlig infeksjon, og at noen deler av bakterien eller viruset som forårsaket infeksjonen ligner på noe vi naturlig har i kroppen. Da kan immunforsvaret få problemer med å se forskjell på invaderende mikrober og friske celler i kroppen. Dette kan igjen føre til at kroppens immunforsvar etablerer en vedvarende respons mot friske deler av kroppen.

I influensaviruset som forårsaket svineinfluensapandemien har man sett at noen deler av viruset ligner på hormonet hypokretin. Det er funnet likheter i små deler av overflateproteinet hemagglutinin (HA) og i det interne proteinet nukleoprotein (NP). Immunresponsen mot disse delene var svake hos de aller fleste. For enkelte personer var responsen derimot betydelig sterkere, og det var blandt disse personene man så en tydelig assosiasjon mellom vaksinasjon og forekomst av narkolepsi.

Felles for de som hadde økt risiko for narkolepsi var at de hadde en bestemt variant av en familie gener som kalles humane leukocytt-antigener (HLA). Disse genene koder for reseptorer som i stor grad styrer hva slags immunrespons du kan etablere, og hvilke deler av en bakterie eller et virus du kan gjenkjenne og lage immunresponser mot. Evnen immunforsvaret ditt har til å bekjempe infeksjoner og risikoen du har for å utvikle en autoimmun sykdom er derfor i store trekk genetisk bestemt. Det er slik at nesten alle (98%) av de som utvikler narkolepsi har humane leukocytt-antigenet HLA-DQB1*0602. Det kryptiske navnet HLA-DQB1*0602 er altså en av disse reseptorene som bestemmer hva immunforsvaret gjenkjenner. Når det gjelder narkolepsi så gjenkjenner reseptoren HLA-DQB1*0602 de delene av svineinfluensaviruset som ligner på hypokretin. Omtrent 30% av Norges normalbefolkning har dette genet og nesten alle som utvikler narkolepsi har dette genet. Denne sammenhengen ble også funnet i forbindelse med tilfellene etter svineinfluensapandemien.

Bortsett fra eneggede tvillinger, har ingen personer i verden like HLA reseptorer i immunforsvaret og dette gjør at ingen har helt likt immunforsvar. Men det er slik at visse gener er mer vanlige i noen deler av verden. I Norden er det en økt forekomst av HLA-DQB1*0602 som er assosiert med utvikling av narkolepsi. Det gjorde at Norge også ble rammet hardere enn mange andre steder i verden.

Dette genet skapte altså en bro mellom immunforsvarets evne til å respondere mot en spesifikk del av svineinfluensaviruset, og det uheldige resultatet at den samme delen av immunforsvaret også reagerte mot hypokretin. Immunforsvaret til enkelte personer med HLA-DQB1*0602 klarte rett og slett ikke se forskjell på et protein i svineinfluensaviruset og hormonet hypokretin.

Dette forklarer tre hovedobservasjoner: 1. Det var en økt risiko ved naturlig infeksjon fordi viruset inneholdt det aktuelle proteinet. 2. Risikoen var enda høyere ved vaksinasjon fordi vaksinene inneholder både virus og en forsterker (adjuvans). 3. Den økte forekomsten var størst i den delen av verden som har det genetiske grunnlaget assosiert med utvikling av narkolepsi. Det aktuelle genet har stor forekomst i Norden.

Dette forklarer riktignok ikke: 1. Ikke alle som utvikler narkolepsi har dette akutelle genet. 2. Det ble ikke observert økte tilfeller ved bruk av andre vaksiner som også innehold virusfragmenter fra svineinfluensa. Den sterkeste økningen i risiko var begrenset til Pandemrix.

For å oppsummere:

  • Det var deler av selve influensaviruset som forårsaket den økte risikoen for narkolepsi. Adjuvansen i Pandemrix-vaksinen forsterket responsen mot virusdelene i vaksinen og økte risikoen ytterligere for de med underliggende genetisk disposisjon.
  • I Norden er det er en økt forekomst av den genetiske signaturen i immunforsvaret som er assosiert med utvikling av narkolepsi. Dette gjorde at blant annet Norge ble hardere rammet.
  • Narkolepsi er en så sjelden sykdom at det er vanskelig å detektere effekten av vaksiner på forekomsten av narkolepsi i kliniske studier.
  • Vaksinen ble utviklet som en platformvaksine der brorparten av de kliniske studiene ble utført med fugleinfluensa som modell. Grunnlaget for å oppdage sammenhengen som kom av en bestemt del i svineinfluensaviruset var derfor begrenset.

Andre sykdommer assosiert med influensa og vaksinasjon

Det ble utført svært mange studier på risiko for sykdommer i forbindelse med infeksjon og vaksinasjon i etterkant av svineinfluensapandemien. Det er viktig å trekke frem disse fordi vaksinering med Pandemrix reddet svært mange fra både influensasykdom og andre sykdommer assosiert med influensasykdom. Et eksempel på dette er sykdommen Guillain-Barré syndrom. Det er en autoimmun sykdom som kan føre til muskelskader som gir lammelser og pustevansker. En studie fant at det var en økt risiko for å utvikle sykdommen ved influensasmitte, men at det ikke var økt risiko ved vaksinasjon. Ettersom vaksinasjon bidro til å redusere smitte både under pandemien og i påfølgende år er det sannsynlig at vaksinasjon forhindret flere tilfeller av Guillain-Barré syndrom i forbindelse med pandemiutbruddet med svineinfluensa.

FHI.no har oppsummert studiene med følgende konklusjoner:

  • Vaksinasjon med Pandemrix reduserte risikoen for influensasykdom med om lag 70 prosent.
  • Influensasykdom i svangerskapet var forbundet med en nær doblet risiko for dødfødsel.
  • Det var ingen økt risiko for dødfødsel etter vaksinasjon med Pandemrix.
  • Influensasykdom i befolkningen var forbundet med en doblet risiko for kronisk utmattelsessyndrom (ME).
  • Det var ingen økt risiko for kronisk utmattelsessyndrom (ME) i befolkningen etter vaksinasjon med Pandemrix.
  • Hos barn under fire år med influensasykdom var risikoen for feberkramper 116 ganger høyere enn hos barn uten influensa.
  • Blant barn under fire år var risikoen for feberkramper dobbelt så høy 1-3 dager etter vaksinasjon sammenliknet med barn som ikke var vaksinerte.
  • Influensasykdom i befolkningen var forbundet med en nesten femdoblet risiko for Guillain-Barré syndrom.
  • Risikoen for Guillain-Barré syndrom i befolkningen var ikke økt etter vaksinasjon.

Hva med neste gang?

Avslutningsvis er det naturlig å stille observasjonene rundt Pandemrix og svineinfluensa opp mot den pågående pandemien med koronavirus. Dessverre finnes ennå ikke noen vaksine mot koronavirus, men det er sannsynlig at det kan bli aktuelt å massevaksinere mot koronaviruset som gir Covid-19.

For de aller fleste er risikoen for alvorlige komplikasjoner ved en naturlig infeksjon mye høyere enn risiko for komplikasjoner i forbindelse med vaksinering. Forholdet mellom risiko og sikkerhet i forbindelse med vaksiner utviklet i stormen av et pandemisk utbrudd avveies, men visse hendelser er dessverre umulig å forutse med dagens teknologi. Et eksempel er den økte risikoen for narkolepsi.

Pandemier er heldigvis sjeldent, og det blir derfor ekstra viktig å bruke informasjon fra utbruddene som skjer til å være bedre forberedt neste gang. Metastudier er større studier som sammenstiller mange enkeltstudier og ser etter større sammenhenger innenfor forskningsfeltet. Slike studier kan finne konklusjoner som krever flere tusen publikasjoner publisert over flere tiår. Metastudier som sammenligner risiko forbundet med vaksinasjon under et pandemisk utbrudd er tydelige: Fordelene ved vaksinasjon er langt større enn risikoen. Vaksinasjon er derfor utvilsomt et foretrukket alternativ med svært god margin.

Videre lesning:

Skrevet av Tor Kristian Andersen

Illustrasjonsbilde av visuals on Unsplash

Spre kunnskapen

One thought on “Vaksiner når pandemien stormer

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert. Obligatoriske felt er merket med *