COVID-19 har ført til at alle snakker om immunitet, flokkbeskyttelse og prosent dødelighet. SARS-CoV-2, viruset som gir COVID-19 sykdommen, viser hvor sårbare vi mennesker er uten vaksine eller medisiner som virker. Forskere over hele verden jobber på spreng med å lære om dette nye viruset SARS-CoV-2 og finne måter å overliste det på.

Om koronavirus

Koronavirus er en familie av virus som kan gi luftveisinfeksjoner hos mennesker. Virusene har sitt opphav i dyr, men har utviklet evne til å smitte mennesker. Gjerne via en mellomvert. Denne typen smitte fra dyr til menneske kalles zonoose. Dataene tyder på at SARS-CoV-2 først var et virus i flaggermus, før det antagelig via skjelldyr (pangolin), smittet de første menneskene. 7. Januar 2020 ble dette nye koronaviruset funnet til å være årsaken til flere tilfeller av lungebetennels i Wuhan City, i Hubei Provinsen i Kina. Dette var starten på pandemien som har spredt seg til hele verden. I koronavirus familien finnes også Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV ofte kalt MERS) and Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV-1 eller bare SARS). MERS ble beskrevet i 2012 og herjet i Saudi-Arabia. Viruset kom fra flaggermus via dromedarer og hadde en dødelighet på hele 35%, men heldigvis smittet viruset lite mellom mennesker. SARS ble oppdaget i Sør-Kina i 2002 og smittet sannsynligvis fra flaggermus og via en type katter (civet). SARS stoppet heldigvis opp før spredningen ble for omfattende, og smittet derfor «bare» ca 8000 mennesker. I tillegg er det beskrevet 4 andre sesong koronavirus (HCoV-229E, HCoV-OC63, HCoV-NL63 og HCoV-HKU1) som kan smitte mennesker, men som gir relativt milde luftveissymptomer og forårsaker influensalignende sykdommer. Kollega Ludvig Munthe har i en kronikk beskrevet hvordan disse milde sesongvirusene kan være en årsak til at SARS-CoV-2 eller COVID-19 rammer så forskjellig, fra ingen sykdom hos noen til alvorlig lungebetennelse hos andre. 

SARS-CoV-2 viruset består av en membran av lipider eller fett og overflateproteiner som omgir genomet eller arvestoffet som består av RNA. Overflateproteinet som kalles spike (S)-proteinet er det som gjør at viruset kan binde en spesiell reseptor som kalles ACE2 (angiotensinkonverterende enzym 2). Denne reseptoren finnes på epitelcellene i lunger og tarmen blant annet.  Virus er helt avhengig av verten sin for å kunne formere seg. Når SARS-CoV-2 binder ACE2 kan viruset bli tatt opp av cellen, med det resultat at viruset tar over cellens maskineri for å lage nye virus (Figur 1).

Figur 1: Koronavirusets livssyklus. SARS-CoV-2 infiserer celler ved at S-proteinet binder ACE2 på celler i lungene. Viruset frigjør arvematerialet inn i cellen, og kaprer cellens maskineri for å lage nye viruspartikler.

Vi utvikler heldigvis immunitet mot det nye koronaviruset.  Det gir håp for en COVID-19 vaksine. WHO`s liste over de ulike vaksinekandidatene datert 11. April, viser 67 kandidatvaksiner i førkliniske studier og 3 vaksiner som allerede er i gang med klinisk utprøving fase 1. En av de tre, CanSino Biological Inc fra Bejing er allerede i gang med fase 2. Felles for de fleste vaksinekandidatene er at de ønsker å gi antistoffer mot S proteinet, som på den måten hindrer viruset i å feste seg til ACE2 på vertscellene (Figur 2). Veien til en ferdig vaksine er derimot lang, og kun et par av vaksinekandidatene som starter ett utprøvingsløp vil komme i mål.

Figur 2: Vaksinering med spike (S) overflateprotein. De fleste SARS-CoV-2 vaksinene som er under utvikling baserer seg på å lage antistoff mot spike, og på denne måten blokkere binding til ACE2 og at viruset infiserer cellen.

Bred støtte til vaksineutvikling

En av de store bidragsyterene i jakten på en COVID-19 vaksine er CEPI (The Coalition for Epidemic Preparedness Inovation), som koordinerer og finansierer flere vaksinekandidater. Totalt gir de finansiering til 8 ulike løp for å øke sjansene for å finne en eller flere vaksiner som vil virke. CEPI har et mål om en vaksine som er tilgjengelig for alle både når det gjelder pris og mengde vaksine som kan produsere. 14. mars annonserte CEPI beregninger på at 2 milliarder dollar (21 milliarder NOK) friske midler var nødvendig for å utvikle en COVID-19 vaksine. 6. april ble Canada og Belgia med på spleiselaget. Fra før har Danmark, Finland, Tyskland, Storbritannia og Norge bidratt til den totale summen på over 690 million dollar. Målet er at innen 12-18 måneder skal en vaksine være klar.

Felles for de fleste av de 8 ulike løpene er at de har erfaringer fra vaksineutvikling fra andre virus, inkludert SARS og MERS. De benytter ulike strategier og her vil vi forklare forskjellen på de ulike vaksineplattformene.

Lage S-proteinet i cellekultur

En strategi er å få celler i kultur til å produsere S-proteinet fra SARS-CoV-2 viruset, som deretter kan renses og brukes i en proteinvaksine (også kalt subenhetvaksine). Vi kan gjøre dette ved å introdusere et sirkulært DNA molekyl (et plasmid) inn i cellene som beskriver hvordan S-proteinet skal lages (Figur 3). Cellene som produserer S-proteinet kan være fra dyr (som f.eks mennesker), planter eller insekter. I tillegg kan også gjærceller og bakterier brukes til å lage proteiner til vaksinering. En av fordelene med denne vaksinasjonsstrategiene er at kun en liten del av viruset benyttes, og vaksinen inneholder derfor ikke levende virus som kan være et problem i personer med immunsviktsykdommer.  

Figur 3: Lage S-proteinet i cellekultur. DNA som inneholder instruksjoner for hvordan lage S-proteinet settes inn i celler som dyrkes i laboratoriet. Deretter renses S-proteinet og brukes i en vaksine.

Ved Universitetet I Queensland i Australia har de uviklet en «molecular clamp technology» eller en «proteinklemme». Denne teknologien holder S-proteinet i den formen det har på viruset ved binding til ACE2 på cellene. Forskerene forventer at «proteinklemmen» vil gjøre at vaksinen danner antistoffer som gir bedre beskyttelse, og som dermed gjør vaksinen mer effektiv.

Nonavax (USA) er ett firma som håper å kunne teste en vaksine i mennesker våren 2020. Deres teknologi er å bruke insektceller til å produsere S-proteinet for så å sette det på nanopartikler. Nanopartikler er små bæremolekyler som med vaksineproteinet på overflaten kan ligne på ett lite virus. For å gjøre vaksinen mer effektive vil de bruke nanopartiklene sammen med en adjuvans Matrix-MTM.

DNA og RNA vaksiner

Når DNA skal oversettes til proteiner, lages først en oppskrift som kalles RNA, som igjen oversettes til proteiner. Vi kan kanskje si at DNA er selve oppskriften, men så er RNA kokken som bruker oppskriften til å lage maten eller proteinene. Ved å injisere DNA eller RNA i f.eks muskel, så kan pasientens muskelceller selv lese oppskriften og lage virusproteinene. Ettersom cellene lager disse proteinene, vil de gjenkjennes av immunesystemet og pasienten vil lage antistoffer mot virusproteinet (Figur 4). På denne måten kan man lage vaksine uten å produsere selve viruset. Vaksinen er raskere å lage og er tryggere siden pasienten aldri utsettes for selve viruset. En fordel ved RNA vaksiner fremfor DNA er muligheten for at DNA skal gå inn i kjernen av cellene og integreres i genomet. Man er da bekymret for at DNA setter seg inn i kromosomene og på den måten påvirker andre funksjoner i cellene. RNA har ikke denne egenskapen og kan ikke integreres i kromosomene. RNA vaksiner har derfor vært ansett som tryggere enn DNA vaksine. Men det er viktig å påpeke at sjansen for at DNA integreres i kromosomene er veldig liten, og DNA vaksiner har så langt vist seg å være trygge i kliniske utprøvninger.

Figur 4: Vaksinerig med DNA eller RNA. Vaksinen injiseres i muskelen. Muskelen vil ved hjelp av DNA eller RNA oppskriften lage vaksineproteinet som igjen gjenkjennes av immunssytemet som kan lage antistoffer mot S proteinet.

Inovio Pharmaceuticals Inc. bruker en DNA vaksineplattform. De startet sin fase 1 utprøving 6. april som skal inkludere 40 friske deltakere som vil motta to doser av INO-4800 vaksinen med 4 ukers mellomrom. Tidlig på sommeren håper de å kunne se om vaksinen er sikker og om den gir ønsket effekt. Deres vaksine er små sirkler med DNA som gis enten inn i muskel eller i huden på pasienten. Så benyttes en håndholdt maskin til å gi små elektriske pulser slik at små porer åpnes i cellene og DNA kan gå inn i cellene. Dette øker mengden av DNA som kommer inn i cellene, og på denne måten mengden med vaksineprotein som blir laget av cellene.

I løpet av 42 dager kunne Moderna Inc. i samarbeid med U.S. National Institutes of Health (NIH) lage en RNA vaksine mot COVID-19. DNA sekvensene av dette nye corona viruset ble delt 11. januar av de kinesiske myndighetene og ved hjelp av disse DNA sekvensene laget denne RNA vaksinen, kalt mRNA-1273. Allerede 16. Mars, ble den første dosen satt i ett friskt menneske, bare 63 dager etter at sekvensen ble tilgjengelig. Det var den første av 45 deltakere i en fase 1 studie av denne mRNA-1273 vaksinen som skal vise både at den er trygg og gir immunresponser mot viruset. På grunn av den pågående pandemien har de allerede begynt å forberede seg på fase 2. De ser også på mulighetene til å bruke vaksinen tidligere enn normalt, ved evt å gi vaksinen til helsearbeidere som en hasteberedskap.

Ett annet løp som også benytter mRNA som vaksineplattform er CureVac Inc. Hovedkvarteret til CureVac Inc. ligger i Tübingen i Tyskland, men har også avdelinger i Frankfurt og Boston (USA). Det finnes mange enzymer som er spesialister på å bryte ned RNA. Utfordringene til RNA vaksiner har derfor vært stabiliteten på selve vaksinen. Brytes RNAet for fort ned vil effekten av vaksinen bli lav. CureVac har forsket på hvordan man kan gjøre RNA mer stabilt, ved å ha påføre bestemte kjemiske endringer på endene av RNA molekylene i vaksinen. For å levere RNA vaksinen vil de benytte nanopartikler av lipider som vil beskytte RNA vaksinen og gjøre at den leveres inn i cellene (lipid-nanoparticle (LNP)-formulated mRNA vaccine).

Vaksine bestående av endret virus

En alternativ måte å gjøre vaksinering på er å benytte ulike svekkede eller modifiserte virus, som ikke lengre forårsaker sykdom når de kommer inn i kroppen. Dette kan oppnås ved at viruset dyrkes i ulike typer cellekultur over lang tid, slik at det mister noe av evnen til å formere seg i et levende individ med et aktivt immunforsvar (f.eks MMR vaksinen). En annen måte er å endre på vaksinevirusene slik at de ikke lengre kan kopiere seg selv i det de kommer inn i cellene. I tillegg kan vi lage kimære vaksiner der f.eks. S-proteinet fra SARS-CoV-2 er satt inn i et annet vaksinevirus (Figur 5). En slik vaksinestrategi ble brukt for å utvikle ebolavaksinen Ervebo som ble vist å ha god effekt.

Figur 5: Vaksiner basert på modifiserte virus. Svekket influensavirus blir endret ved å sette inn S-proteinet fra SARS-CoV-2.

Forskere ved Universitetet I Hong Kong (HKU) har en vaksineplattform som benytter et svekket influensavirus (live-attenuated influenza vaccine platform ) som er blitt modifisert til å ha proteiner fra COVID-19 viruset på overflaten. Teamet fra HKU har tidligere erfaring med plattformen i en preklinisk vaksine mot MERS. Vaksinen vil produseres i hønseegg eller MDCK celler (en laboratorie cellelinje) slik andre influensa vaksiner som finnes på markedet. Denne vaksinen kan dermed gis samtidig med andre influensavaksiner, og kan brukes som nesespray og trenger ikke injeksjoner. De vil i denne vaksinen bruke en liten del av S proteinet, nemlig den delen som trengs for å binde ACE2 reseptoren på cellene, den reseptor-bindene delen av S proteinet.

Universitetet i Oxford har en vaksineplattform som benytter ett apevirus, simian adenoviral virus med navn ChAdOx1. Dette viruset er også svekket slik at det ikke kan lage nye virus inne i cellene, ved at de mangler oppskriften på å lage nye virus. Ved å koble dette viruset med S-proteinet fra SARS-CoV-2, har de laget  en vaksine mot COVID-19. Adenovirus er virus som bruker en kappa av proteiner som beskytter genomet sitt som er dsDNA, men som ikke har en ekstra beskyttelse av ett lipidlag eller fettlag (non-envelope). Universitetet i Oxford starter en fase 1/2 studie for 510 deltakere de kommende 6 mnd.

Oppsummering

Lista over vaksinekandidater hos WHO er heldigvis lang og i tillegg finnes mange andre initiativ (se tips om videre lesing). Det lover veldig godt for en rask utvikling av en vaksine. Selv om vi må skyndte oss sakte. Vaksinen vi trenger må være trygg og beskyttende. Kanskje vil også forskjellig befolkningsgrupper trenge ulik vaksine? Den vaksinen som er mest effektiv hos barna er kanskje ikke god nok for de gamle. For immunesvekkede pasienter vil kanskje serum fra friske korona pasienter være det som egner seg best. WHO har tatt initiativ for en internasjonal randomisert solidarisk vaksineutprøving hvor 130 forskere, investorer og firmaer over hele verden går sammen om å øke farten på utviklingen av en vaksine mot COVID-19. På denne måten vil vaksineutviklingen skje på en effektiv måten og i kontrollerte rammer.

Skrevet av Ranveig Braathen og Even Fossum

Illustrasjonsbildet er tatt av Arek Socha fra Pixabay

Linker:

https://tidsskriftet.no/2020/04/kronikk/koronaviruset-kryssimmunitet-flokkimmunitet-og-vaksineutvikling

WHOs liste over vaksinekandidater:

https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Novel_Coronavirus_Landscape_nCoV_11April2020.PDF?ua=1

Oversiktsartikkel publisert i Nature 9. April 2020, som beskriver vaksinekandidater mot COVID-19: https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5

Initiativet for internasjonal vaksine utprøving hos WHO: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/Outline_CoreProtocol_vaccine_trial_09042020.pdf?ua=1

Spre kunnskapen

3 thoughts on “En vaksine mot COVID-19

  1. En opplysende og presis artikkel med kunnskap og fakta som en nyttig motvekt til mye av den synsingen og spekulasjone som florerer i mediene og verden for tiden.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.