NRK nyhetene kunne nylig (23. mai 2019) fortelle at det var malariautbrudd i fengselet i Fredrikstad på 1800-tallet. I legejournaler fra 1841 ble malaria beskrevet som en vanlig sykdom hvor gjerne hver tiende innsatt ble syk. Nå har forskere funnet larver av malariamygg (Anopheles) i vollgravene rundt Gamlebyen i Fredrikstad¹. 

Malaria er en ledende dødsårsak blant små barn i utsatte områder, og en effektiv vaksine er sårt tiltrengt. Selv om selve malariaparasitten ble oppdaget for nesten 140 år siden har vi fortsatt ingen vaksine mot malaria som er i rutinemessig bruk. Det finnes per i dag én malariavaksine som er godkjent for å testes ut i et større omfang, og forskningen med denne vaksinen begynte for 35 år siden. Ti millioner doser av vaksinen, som heter RTS,S, gis i disse dager til barn i Malawi, Kenya og Ghana i et prøveprosjekt ledet av WHO. Vaksinen har vist omkring 40% beskyttelse hos små barn i tidligere kontrollerte studier. Dette har Louise skrevet mer om her.

I et forsøk på å lage en mer effektiv malariavaksine, utnytter tre av forskerne i Vaksinebloggen en bestemt strategi hvor deler av malariaparasitten ledes mot bestemte immunceller, kalt antigenpresenterende celler. Dette kaller vi målstyrte vaksiner. I dette innlegget skal vi forsøke å forklare hvordan dette foregår.

Malariaparasittens livssyklus

Malaria forårsakes av en parasitt, og heldigvis hadde myggene i Fredrikstad ikke noen parasitter i seg. Parasitten er en encellet organisme, men den er mye mer komplisert enn bakterier eller virus. For å kunne fullføre livssyklusen sin er parasitten avhengig av både mennesker og hunnmygg av typen Anopheles. Vi kaller mygg som kan smitte oss malariamygg, men fra myggenes perspektiv er det jo strengt tatt oss mennesker som er smittekilden. Kanskje de ville kalt oss malariaaper?

Parasitten går igjennom flere livstrinn i kroppen vår (se bilde ovenfor). Den ser forskjellig ut og bor forskjellige steder i kroppen avhengig av trinnet, og dette er en av grunnene til at det er utfordrende å lage en god malariavaksine. En vaksine mot Sporozoitter virker ikke mot de andre stadiene og vice versa.

Malariaparasitten kan unnslippe immunforsvaret vårt

Immunforsvaret vårt virker slik at det må lære og kjenne igjen patogener, og det blir mer utfordrende når malariaparasitten forandrer utseende fra et stadie til et annet. Selv om immunforsvaret vårt klarer å reagere på de forskjellige stadiene, er det veldig vanskelig for det å opprettholde en god nok respons til å kunne stoppe parasitten til enhver tid. Dette er fordi parasitten lager veldig mange kopier av seg selv og beveger seg fort fra ett gjemmested til et annet. Det er også mulig at parasitten lurer immunforsvaret vårt til å lage antistoff mot deler av seg selv som ikke er så viktige for den. I tillegg kan den gjennomgå små endringer som gjør at immunesystemet ikke lenger kjenner parasitten igjen. Alle disse strategiene for å motarbeide immunforsvaret vårt er for øvrig brukt i forskjellig grad av flere sykdomsfremkallende patogener.

Antigenpresenterende celler = Dirigentene av immuncelleorkesteret

Antigen = en del av et patogen (eller en vaksine) som immunforsvaret må lære seg å kjenne igjen. Immunceller er utstyrt med reseptorer som de bruker til å føle seg frem til enten selve patogenet eller infiserte celler. Ane har skrevet mer om hvordan dette fungerer her. Eller sjekk «immunologi for dummies» på medisinbloggen. Kort fortalt så er antistoffer løselige versjoner av B-celle reseptorer og virker ved at de limer seg fast og markerer patogenet til ødeleggelse. T-celle reseptorer på overflaten av T-celler føler seg frem til våre infiserte celler og dreper de. 

Men først må altså disse immuncellene lære seg hva de skal kjenne igjen, og her kommer de antigenpresenterende cellene inn. Disse cellene, også kalt vokterceller, er overalt i kroppen vår og er kontinuerlig på jakt etter invaderende patogener. Når de finner et patogen, så er jobben deres, som navnet tilsier, å presentere antigener fra patogenet til andre immunceller og lære de opp til kamp. 

Man kan si at de fungerer som dirigenter for et orkester av immunceller som alle er litt forskjellige og har en forskjellig jobb å gjøre. Det er også disse voktercellene som setter i gang en immunrespons mot en vaksine, og derfor kan det være lurt å gi vaksinen direkte til disse cellene. Dette kan vi gjøre ved å feste noe som limer seg til voktercellene direkte på vaksinen, for hurtig og effektiv levering.

Vaksinen er koblet til en adresselapp som finner veien til voktercellene

I skissen under har vi forsøkt å illustrere hvordan vaksiner med målstyring, som vi jobber med, virker i kroppen. Mange vaksiner består av proteiner, men vår vaksine blir levert i form av DNA (et vaksinekonstrukt). Etter injisering blir DNAet tatt opp av celler som ligger omkring der vaksinen er satt. Vel inne i cellen  blir det oversatt til vaksineprotein som cellene dermed produserer selv. DNAet fungere altså som en oppskrift, slik at den som blir vaksinert selv lager vaksinen. Du kan lese mer om dette i innlegget til Gunnveig her.

For at vaksinen raskt skal finne veien til voktercellene (målet sitt), har vi limt en «adresselapp» på vaksinen – med adressen til voktercellene. Denne «adresselappen» er koblet til vaksinemolekylet som inneholder malariaantigenet. Adresselappen, med malariaantigenet på slep, gjenkjenner så overflaten til voktercellene. Ved binding blir hele vaksinemolekylet tatt opp av voktercellen og behandlet på tilsvarende måte som voktercellene ville behandlet en ekte malariaparasitt

T-cellene (en av immunsystemets krigere) er utstyrt med reseptorer som kan gjenkjenne vokterceller med vaksinemolekylet. Når de gjør dette blir de aktivert. Det vil si de gjør seg klare til kamp mot det fremmede malariaantigenet voktercellen har vist dem. Noen av de aktiverte T-cellene vil igjen hjelpe til med å aktivere andre typer immunceller kalt B-celler. Når B-cellene blir aktivert vil de begynne å dele seg og produsere antistoff. Som et resultat av denne lange rekken med hendelser har disse antistoffene en skreddersydd form som gjør at de gjenkjenner nettopp malariaantigen – og ingenting annet.

Ser vi bedre immunresponser med denne vaksinestrategien?

Vi og andre i gruppen vår har tidligere sett god effekt av en slik målstyring når vi ser på andre sykdommer som influensa og kreft, og vi jobber nå med å se det samme med malaria. Fordelen med en DNA vaksine fremfor protein vaksine er blant annet at DNA er stabilt ved romtemperaturer. Da kan vaksinen fraktes over store områder uten at man er avhengig av en kuldekjede fra fabrikk til mottaker av vaksinen. Det er spesielt viktig for en malaria vaksine som skal brukes i varmere deler av verden. En annen fordel er at DNA vaksiner raskt kan produseres i store mengder. På denne måten kan prisen per vaksine reduseres. 

Malariautbrudd i Fredrikstad igjen? Det er nok ingen stor fare for det her i Norge i nærmeste fremtid, men mer reising gjør allikevel at en malariavaksine også er aktuelt for oss i Norge. 

Dette innlegget er skrevet av Louise Bjerkan, Arnar Gudjonsson og Ranveig Braathen.

Vår forskning finansieres av GLOBVAC og utføres i forskningsgruppen til Professor Bjarne Bogen ved det medisinske fakultet, universitetet i Oslo. Vi samarbeider med Professor Simon J. Draper, Jenner Institute, Oxford University.

¹https://www.nrk.no/ostfold/fant-malariamygg-i-ostfold-1.14562181